Древнейшие следы жизни на острове обнаружены в районе залива Лаганас и относятся к эпохе неолита. История острова уходит корнями в древность. Согласно преданиям Плиния, остров был заселен еще до 3000 г до н.э. и назывался Ириа. Рядом с крепостью была обнаружена мраморная композиция божественных образов Аполлона, Афродиты, а также Артемиды, которая находится в музее Тиембло в Венеции. Все это объясняет любовь древних жителей к музыке и особому почитанию богини Артемиды.

По писаниям Гомера, остров получил свое название в честь его первооткрывателя - Закинфа – сына короля Фригии Дардана. Закинф прибыл на остров из Аркадии, из города Псофида, около 1500 г. до н.э. и назвал остров своим именем. Следовавшие за ним переселенцы назвали первый город Псофида, чтобы сохранить память о своей родине. Потомки Закинфа создали заслуживающую внимания культуру и стали образовывать колонии для расширения своих границ: Заканту в Испании, город Кидонтес на Крите и Фокиду в Пирринеях – в Испании. В Микенскую эпоху остров был частью королевства Итаки. Гомер называл остров «илиесой» – «утопающий в зелени». Географическое положение, плодородные земли и источники смолы сыграли важную роль в экономическом развитии острова. В результате этого в 6 веке до н.э. на острове стали чеканить серебряные монеты. Они изображали треножник – святой символ Аполлона, который затем заменила лира в 5 веке до н.э. Около семи веков остров оставался свободным, с преобладающим демократическим укладом жизни. В 455 году до н.э. Закинф вступил в союз с Афинами, а после его разгрома лакедомонянами, оказался под их оккупацией. В результате этого демократический строй сменился олигархией. Во времена Персидских войн Закинф придерживался нейтралитета. В период Римской империи остров вошел в состав римской провинции Ахаии. В это же время на острове началось распространение Христианства. По одной из версий, это произошло в 34 году н.э. благодаря посещению Закинфа Марией Магдалиной.

С основанием Византийской империи, Закинф входил в состав провинции Иллирии, оставаясь при этом без особого внимания и защиты. В связи с этим, остров неоднократно подвергался пиратским набегам и грабежам со стороны других захватчиков. Во время крестовых походов Ионические острова оказались втянуты в новые перипетии. В конце 12 века остров встал под власть французских аристократов – графов Орсини, затем Андигаво (короли Неаполя) и, в конце концов, Токко (флорентийские принцы). После дипломатического нажима на Турцию в 1485 году остров захватили венецианцы. В ходе венецианского правления Закинф приобрел стабильность и новые возможности развития, которых он был лишен в течение многих веков. Поскольку, благодаря покровительству более сильной Венеции, в этот период Закинф не участвовал в каких-либо военных действиях на нем были созданы благоприятные условия для экономического и духовного расцвета. Жители острова были разделены на три класса: аристократия (nobili), буржуазия (civili) и простой народ (popolari). Только аристократы были записаны в Золотой Книге (libro d'oro) и имели политические права. В 1797 году на Закинф прибыли французы-демократы, которые с энтузиазмом были приняты местным населением. На торжественной церемонии они сожгли Libro d'oro на площади Святого Марко. Французская оккупация продержалась 15 месяцев. В октябре 1798 года у берегов Закинфа пришвартовалась объединенная русско-турецкая эскадра во главе с русским адмиралом Ушаковым и освободила остров. Именно при Ушакове греческий язык и православная религия были  The Greутверждены в качестве официальных. В 1800 году по настоянию русского адмирала был подписан договор между Россией и Турцией и принято решение утвердить новое независимое государство под названием «Эптанисиако кратос»(государство семи островов). Государство Ионических островов стало первым независимым греческим государством в современной истории и просуществовало семь лет. В 1807 году французские войска захватили Ионические острова. Двумя годами позже, в 1809 году, английский флот вторгся на Закинф. Английская оккупация (1809 – 1864) стала последней перед воссоединением острова с Грецией. С началом греческой революции в 1821 году население Ионических островов открыто и энергично выступило в поддержку греческих революционеров. После освобождения от турецкого ига и основания Греческого государства вопрос о воссоединении Ионических островов с Грецией встал с новой силой. 21 мая 1864 года над Закинфом окончательно был поднят греческий флаг. Во время Второй мировой войны остров был оккупирован вначале итальянцами, а затем немцами. По прошествии нескольких лет, в 1953 году, город Закинф был разрушен сильным землетрясением, которое вызвало к тому же сильные пожары. В результате этого были утеряны многие исторические здания и церкви. Впоследствии город был восстановлен по старому образцу, при этом были учтены все правила противосейсмической безопасности.